WEB : POINT SUR LA RECHERCHE POUR REPARER LE CERVEAU

26-02-2010

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26/02/2010



(Infographie : Olivier Cailleau)


Cellules souches, thérapie génique, biomatériaux… des stratégies thérapeutiques d'avenir ont l'ambition de soigner voire de remplacer les neurones. 1 - TRANSPORTER LES MÉDICAMENTS DIRECTEMENT DANS LE CERVEAU Les stratégies thérapeutiques ne manquent pas. Mais, ainsi que l'explique un chercheur américain, Dwaine Emerich, «même les plus prometteuses se heurtent à de grands obstacles». En particulier celui-ci : «La plupart des médicaments potentiellement neuroprotecteurs sont inactifs à la suite d'une administration systémique, parce qu'une barrière, dite hémato-encéphalique, les empêche de pénétrer dans le cerveau.» La solution ? Les biomatériaux adaptés à l'interaction avec les systèmes biologiques. On en connaît plusieurs. Les plus connus sont les liposomes, des sphères de graisse qui peuvent contenir le médicament et le protéger ainsi des dégradations au sein de l'organisme. Les nanosphères se présentent au con traire comme des polymères solides renfermant la substance voulue au sein de sa matrice. Les nanocapsules présentent une cavité intérieure où la drogue prend place. Plus complexes, les dendrimères portent de multiples ramifications susceptibles d'assurer des fonctions très diverses. Les micelles sont des sphères organisées de telle sorte que leur partie externe soit hydrophobe en milieu aqueux et hydrophile en milieu lipidique : elles sont utiles pour encapsuler des médicaments non solubles dans l'eau que l'on veut administrer dans le sang. On peut même encapsuler des cellules dans un dispositif poreux qui laisse passer les substances qu'elles produisent mais empêchent les mécanismes immunitaires de réagir pour les rejeter. D'ores et déjà, plusieurs techniques de ce type sont utilisées dans le cadre d'essais thérapeutiques contre diverses maladies du système nerveux, comme la sclérose latérale amyotrophique, la maladie de Huntington ou la douleur chronique. Ces microdispositifs sont autant de chevaux de Troie qui voyagent masqués jusqu'à leur cibl 2 - MAÎTRISER LES CELLULES SOUCHES Leur aptitude naturelle à faciliter la régénération fait des cellules souches de merveilleux auxiliaires de la médecine. Car, non encore différenciées, elles peuvent avoir des destinées diverses et permettre ainsi la régénération. On sait désormais qu'il en existe aussi dans le cerveau humain adulte. On peut espérer les stimuler, mais aussi envisager d'en transplanter. Mais comment se les procurer ? Dans l'Amérique de Bush, cette question a fait polémique. Car les cellules souches les plus fonctionnelles, les cellules dites ES (pour embryonic stem cells), sont celles qui proviennent de l'embryon. Et leur utilisation s'est longtemps heurtée aux positions de certains groupes religieux. Mais il existe désormais une autre voie d'obtention des cellules souches, à côté des ES, celle des cellules souches pluripotentes induites, ou iPS. La révolution en ce domaine remonte à 2007. On la doit a l'un des très rares hommes à peu près certain d'obtenir le prix Nobel à brève échéance : le Japonais Shinya Yamanaka. Ce géant de la biologie cellulaire a commencé sa carrière comme chirurgien orthopédique, jusqu'à ce qu'il réalise, selon ses propres mots, qu'il «n'avait aucun talent pour la chirurgie et que, de toute façon, la chirurgie ne pouvait vraiment guérir aucune maladie». Après avoir transféré des gènes à des souris, il prit conscience de l'efficacité de ces manipulations : «Aucun médicament ne permettait d'accomplir de tels miracles.» Après un premier séjour à San Francisco, son projet prit forme : reprogrammer les cellules. L'idée n'est pas nouvelle. On la trouve au cœur des techniques de clonages qui ont, par exemple, permis la naissance de la brebis Dolly. Il s'agit de faire en sorte que des cellules adultes veuillent bien accepter de redevenir totipotentes. Cela a marché dans le cas de Dolly, mais sans que l'on sache comment. Ce qui veut dire qu'il faut se contenter d'une réussite au hasard et d'un succès sur des centaines d'essais. Difficilement jouable chez l'homme ! Yamanaka a attaqué le problème au niveau moléculaire. Il a sélectionné 24 gènes candidats susceptibles de permettre la reprogrammation. Modeste, il déclare aujourd'hui : «C'était comme acheter un billet de loterie; j'ai eu de la chance en récupérant le bon billet!» Au bout de son marathon scientifique, Yamanaka a sorti les quatre gènes gagnants : Oct-3/4, Sox, Klf4 et c-Myc, qui codent pour des facteurs de transcription, c'est-à-dire des molécules susceptibles d'activer les gènes. En intégrant ces gènes dans des cellules adultes, Yamanaka les a fait retourner à l'état de cellules souches. Il a créé des iPS. Cette extraordinaire découverte dope toute la biologie, y compris l'étude du cerveau. Des chercheurs de New York et de Boston sont parvenus à induire la formation d'iPS à partir de cellules de la peau d'une femme âgée de 82 ans, victime d'une grave maladie neurologique : la sclérose latérale amyotrophique. A partir de là, ils ont engendré de nouveaux neurones responsables de la motricité, ceux qui sont précisément détruits dans cette affection. Comme il s'agit des propres cellules du patient, il n'y a pas lieu de craindre que leur greffe soit rejetée. L'espoir est donc immense. Mais des craintes subsistent, ainsi que le rappelle le Dr Robert Brown, un spécialiste de Boston : «Avec ces techniques utilisant des rétrovirus pour reprogrammer les cellules, on doit se demander s'il n'y a pas un risque de développement de tumeur.» 3 - MANIPULER ET INTRODUIRE LES BONS GÈNES En théorie, c'est la voie royale, la médecine ultime, l'utilisation du gène comme médicament. En pratique, c'est sensiblement plus compliqué. Pourtant, les principes de la thérapie génique sont actuellement bien maîtrisés. On sait isoler un gène et le placer dans un vecteur, souvent un virus duquel on a enlevé la machinerie toxique pour mettre à la place celle qui doit aider à guérir. L'expérience animale prouve qu'une fois administré à un hôte, le gène fonctionne. Chez l'homme, on craint des perturbations du matériel génétique de l'hôte, tout particulièrement la formation de cancer. Il faut aussi éviter le risque de rejet du vecteur… Voilà pourquoi les progrès sont si lents. Mais plusieurs succès relancent l'intérêt pour cette approche. Les plus spectaculaires concernent ce prolongement du cerveau qu'est la rétine de l'œil. Voici quelques semaines, des chercheurs américains sont parvenus à administrer le gène de l'opsine humaine dans la rétine de singes naturellement incapables de voir le bleu-vert et le rouge-violet. Résultat : ils se sont mis à voir comme nous, en trois couleurs ! L'expérience porte, certes, sur des singes. Mais on pourrait l'appliquer à l'homme. C'est ce qu'a fait Jean Bennett, une ophtalmologiste de Philadelphie, afin de traiter une autre maladierétinienne : l'amaurose de Leber. Après avoir reçu des administrations intra-rétiniennes du gène qui leur fait défaut, les enfants et les adultes malades traités ont retrouvé la vision. En France, une équipe de neurochirurgiens dirigée par Stéphane Palfi, à l'hôpital Henri-Mondor de Créteil, s'attaque par la même technique à la maladie de Parkinson. Cette pathologie du vieillissement se caractérise par la mort de neurones dans certaines parties du cerveau, avec comme conséquence un manque d'une molécule chimique essentielle : la dopamine. Les médicaments actuels consistent à administrer des substances mimant l'action de la dopamine. Dans leur essai de thérapie génique, Stéphane Palfi et ses collègues ont administré, directement dans la partie malade du cerveau, non pas un gène impliqué dans la synthèse de dopamine, mais trois. Récemment initiée, cette forme de trithérapie actuellement en cours semble donner des résultats satisfaisants. De son côté, un ancien élève de Fred Gage, Mark Tuszynski, a entrepris une thérapie génique de la maladie d'Alzheimer en injectant aux malades un gène codant pour le facteur de croissance des nerfs. On ne saurait pour l'heure conclure au succès de ces approches dans ces dégénérescences cérébrales. Mais les méthodes s'affinent, et la connaissance progresse. Par Yves Christen 02
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26/02/2010

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Le vieillissement cérébral n'est pas une fatalité. La campagne du Neurodon (du 8 au 14 mars prochain) et la Semaine du cerveau (du 15 au 21 mars) seront l'occasion de faire le point sur les recherches en cours. Et elles avancent à grands pas. Les scientifiques découvrent la capacité étonnante du cerveau à produire de nouveaux neurones et ouvrent des pistes qui permettent de le réparer, de le stimuler et de l'entretenir. Mais pourquoi donc le chant du canari diffère-t-il d'une année sur l'autre ? C'est grâce à cette question improbable que la connaissance du cerveau fit un grand pas en avant. Nous étions dans les années 80. En étudiant le cerveau de Serinus canaria, des chercheurs observent que des neurones du centre vocal supérieur, qui en contrôlent le chant, se volatilisaient à l'automne pour être remplacés par une nouvelle génération de neurones au printemps suivant… Dans un premier temps, cette découverte ne fit pas grand bruit. Jusqu'à ce que, quinze ans plus tard, d'autres scientifiques, travaillant cette fois sur des rongeurs, remarquent que la matière grise du rat prenait du poids après un entraînement en labyrinthe. Alors que l'on répétait depuis des générations que, contrairement aux autres cellules du corps, les neurones sont donnés au départ à chaque individu et incapables de se renouveler, on constate, dans un cerveau animal, la formation de nouvelles cellules nerveuses. En 1996, ce sera le tour du primate. A l'université Princeton, Elizabeth Gould et son équipe rapportent avoir observé la présence de neurogenèse (formation de nouveaux neurones) dans deux régions du cerveau - l'hippocampe et les bulbes olfactifs - de singes adultes. Fred Gage, neurobiologiste américain de l'université de Californie, à San Diego, franchit enfin le pas décisif chez l'homme : il démontre que de nouveaux neurones, produits naturellement à partir de cellules souches, sont générés dans le gyrus dentelé de cerveaux humains adultes. Et, contre toute attente, le phénomène intervient à tout âge de la vie. Une découverte capitale, inimaginable. Si le cerveau produit naturellement des cellules nerveuses, c'est donc qu'il est capable de se régénérer. Tombe alors le dogme du déclin inexorable de la population neuronale, jusqu'ici présumée maximale et mature à la naissance. Ce dogme était d'autant plus inquiétant que l'être humain perd quotidiennement des centaines de neurones. Dans cette perspective, le vieillissement apparaissait comme une fatalité inéluctable, entraînant quasi mécaniquement, avec l'âge, difficulté de concentration, d'attention, perte de mémoire et maladies neurodégénératives. Le cerveau est terra incognita. Cette matière grise, enchevêtrement de millions de milliards de connexions - sous forme de signaux électriques ou chimiques - entre des centaines de milliards de neurones constamment en mouvement, est loin d'avoir livré tous ses secrets. On en sait plus sur les planètes de notre système solaire, disent les experts, que sur cette extraordinaire mécaniquequi nous permet de voir, d'entendre, de parler, de penser, de nous souvenir, d'imaginer ou d'aimer. «En l'état actuel des connaissances, explique le Pr Yves Agid, neurologue à la Pitié-Salpêtrière et directeur scientifique de l'Institut du cerveau et de la moelle épinière, rien ne prouve que les cellules nerveuses meurent au fil du temps. Elles restent intactes, mais se déshabillent progressivement et perdent une partie de leurs connexions. Ce qui a pour effet de limiter les informations qui circulent et d'affaiblir les fonctions qui en découlent.» Cependant, on s'est aperçu que le neurone, au cours du vieillissement, sait se défendre. Il survit dans un combat permanent entre affaiblissement et vitalité. Doté d'une certaine plasticité et loin d'être passif, il s'adapte, augmentant ou réduisant son fonctionnement selon les sollicitations. Plus celles-ci sont denses, plus elles favorisent la neurogenèse du cerveau. A l'inverse, un environnement pauvre en stimuli et en contacts sociaux la réduit. «Ainsi, il a été démontré que des rongeurs isolés dans une cage individuelle produisaient moins de neurones que les mêmes animaux interagissant socialement, explique Pierre-Marie Lledo, chef d'unité Perception et mémoire à l'Institut Pasteur et directeur de laboratoire au CNRS. De même, l'exercice physique dope cette régénérescence, l'organisme sécrétant de l'insuline qui, par un effet domino, induit de nouveaux neurones, alors qu'une vie sédentaire s'oppose à la production neuronale.» Le cerveau est doté de substances biologiques naturelles, appelées facteurs trophiques ou facteurs de croissance, impliquées dans le développement des cellules nerveuses. Elles sont essentielles parce qu'elles permettent à l'enfant comme à l'adulte d'apprendre tout au long de sa vie. Un des paris de la recherche biomédicale est de mettre au point des molécules favorisant cette production neuronale et facilitant le développement des connexions. «Ces nouveaux neurones nous aident à nous adapter dans un monde changeant, poursuit Pierre-Marie Lledo. Lorsque cette fontaine de jouvence se tarit, l'individu perd ses repères. Si nous parvenons à stimuler la neurogenèse, nous pourrons améliorer l'état cérébral d'un individu, en particulier assurer de meilleures performances perceptives et mnésiques.» Les chercheurs s'interrogent sur le rôle des cellules gliales Ces découvertes sont les premiers pas vers un champ d'application médicale visant à régénérer et réparer les tissus lésés, voire à remplacer des cellules nerveuses déficientes. Comment ? En s'aidant notamment de stratégies thérapeutiques novatrices, comme la thérapie cellulaire ou la thérapie génique (voir nos infographies), ou encore en utilisant des systèmes de stimulation électrique, afin d'activer la production de nouveaux neurones. A terme, les chercheurs caressent l'espoir de traiter les conséquences et effets de traumatismes crâniens, d'accidents vasculaires cérébraux, voire de maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson ou d'Alzheimer… D'autant que ces nouveaux neurones ont la capacité de se mouvoir dans le cerveau, d'atteindre leur cible et de s'intégrer dans les réseaux qui les accueillent. «Nous avons découvert une molécule, la ténascine, qui joue un rôle de puissant attracteur, explique Pierre-Marie Lledo. Nous l'avons réintroduite dans une région du cerveau, le striatum, et à notre grande surprise, nous nous sommes aperçus que les nouveaux neurones venaient coloniser et intégrer cette zone.» On est donc loin de l'utopie, même si le chemin à parcourir est encore long avant toute application médicale. «En effet, tempère le Pr Agid, bien des questions restent en suspens. Nous ignorons si ces nouveaux neurones ont une fonction et s'ils sont à même d'être manipulés pour assumer la mission qu'on leur aura assignée.» D'autres paramètres peuvent intervenir. Si les neurobiologistes se sont longtemps concentrés sur les neurones, ils s'interrogent aujourd'hui sur le rôle des cellules gliales, qui les alimentent et les protègent. «Elles sont cinq à dix fois plus nombreuses que les cellules nerveuses, souligne le Pr Agid. Le ver de terre est doté d'une cellule gliale pour cinq neurones, tandis que l'homme, lui, dispose de dix cellules gliales pour un neurone. Nous savons qu'elles s'activent pour les régénérer, mais nous ignorons leur capacité à les améliorer et à les développer.» Dans le cerveau, tout ou presque reste encore à explorer. C'est pourquoi l'ouverture, à l'automne prochain, de l'Institut du cerveau et de la moelle épinière s'annonce comme un événement. Il s'agit d'une expérience pilote puisque les recherches - cliniques et fondamentales - sur le cerveau menées par cet organisme seront internationales, regroupant dans un même lieu les patients, les chercheurs et les médecins. Pour la France, un pari qui peut la conduire dans le peloton de tête des neuro sciences. Par Martine Betti-Cusso